在2022年的美國肝病學會年會（AASLD2022）前，研究人員介紹了一項與cccDNA有關的藥物發現新進展。該研究指，新型呋喃香豆素靶向cccDNA，抑制HBVDNA復制和病毒基因的表達。

乙肝藥物發現，新型呋喃香豆素FC-20/31，臨床前cccDNA減少超2 log

目前，使用的乙肝病毒（HBV）感染療法以逆轉錄酶為靶點，有效地限制了HBV的復制，但無法根除宿主體內的病毒DNA模板，即共價閉合環狀DNA（cccDNA）。需要開發針對針對cccDNA、HBsAg釋放、病毒基因表達和衣殼組裝的新型抗病毒藥物。

研究人員表示，最近的臨床前研究表明，香豆素類藥物（cou-marins）可以有效地阻斷HBV復制。此外，植物來源的呋喃香豆素對 HIV-1 和流感病毒有很強的抗病毒活性。本研究中，測試了新型香豆素和呋喃香豆素對HBV復制和基因表達的抗病毒功效。

35種新的香豆素和呋喃香豆素被化學合成，其利用銀介導的氧化性C-H/官能團化C-H（香豆素/ 色原酮中乙炔基sp-雜化碳、乙酰乙酸乙酯中的sp3-雜化碳），并測試了它們在人肝母細胞瘤HepG2.2.15（具有穩定的整合HBV基因組）和HepG2-NTCP細胞（過量表達HBV受體的HBV感染）的抗病毒活性。

分別通過qPCR、RT-qPCR和ELISA檢測HBV和cccDNA水平以及病毒RNA和蛋白表達。通過MTT法，檢測濃度為1-500μM時的體外細胞毒性作用。

研究結果表明，在所測試的35個化合物中，呋喃香豆素-20（FC-20）和呋喃香豆素-31（FC-31）能有效地抑制乙肝病毒在HepG2.2.15和HepG2-NTCP細胞中的復制。在FC-31的存在下，HBVDNA、前基因組（pg）RNA、HBsAg和HBeAg的水平分別顯著下降 2.7、3.8、17.7和16.3倍，而在FC-20的存在下，分別顯著下降 2.1、3.2、11.5和14.8倍。

和FC-20（IC50 =42.3 ± 0.33 μM）相比，FC-31（IC50 =31.3 ± 0.23 μM）對HBVDNA（p <0.005）、pgRNA（p <0.005）、病毒蛋白HBeAg（p <0.001）、HBsAg（p <0.001）和HBx水平的抑制作用更為明顯。

FC-20和FC-31（在50mM時）都表現出cccDNA拷貝數減少 2個log以上，HBx水平下降。重要的是，FC-20和FC-31即便在500μM的濃度下，對細胞也沒有毒性。

研究結論：呋喃香豆素 FC-20和FC-31，它們能夠有效抑制乙肝病毒復制和病毒基因的表達。應進一步評估這些化合物的治療潛力。

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